Төрөлхийн бамбай булчирхайн дутагдалтай хүүхдийн өсөлтийн хоцрогдолыг судалсан нь

Үндэслэл 
Төрөлхийн анхдагч гипотиреоз (ТАГ) нь бамбай булчирхайн үйл ажиллагаа буурч, цусан дахь бамбай булчирхайн даавруудын хэмжээ багасах буюу огт ялгарахгүй болсны улмаас олон эрхтэн тогтолцооны өөрчлөлтөөр илэрдэг хамшинж  юм.1-2 ТАГ түр зуурын ба  байнгын бамбай булчирхайн дутагдал гэж ангилагддаг бөгөөд нийт төрөлхийн гипотиреозын 85-90% анхдагч буюу байнгын гипотиреоз эзэлдэг.  Байнгын төрөлхийн гипотириеоз насан туршын эмчилгээ шаардагддаг бол түр зуурын гипотиреозын үед цусан дахь бамбайн дааврын хэмжээ төрсний дараах эхний хэдэн сарын дараа хэвийн болдог байна.2 Энэ эмгэгийн үед бамбай булчирхайгаас ялгарах дааврын үүсэл, идэвх буурч, өнчин тархинаас ялгарах бамбай сэдээгч дааврын үүсэл, идэвх нэмэгддэг байна.3-4
Төрөлхийн анхдагч гипотиреозын тохиолдол дэлхийн хэмжээнд дунджаар 3000-4000 амьд төрөлтөд нэг байдаг2,5 бөгөөд сүүлийн үед ТАГ нь Ази хүмүүст бусад үндэстэнтэй харьцуулахад илүү их тохиолдож байгаа талаар судалгаанууд гарсан байна.6-7 Mahin Hashemipour, Payam Samei нарын ТАГ-ын эрсдэлт хүчин зүйлийн системчилсэн судалгааны тоймд иодын дутагдал ба илүүдэл, эхийн бамбай булчилхайн аутоиммуны өвчин, эхийн өндөр нас, эр хүйс, кесар хагалгаа зэрэг эрсдэлт хүчин зүйлсүүд мөн болохыг харуулсан байна.8 Хүйсийн хувьд аль ч улс оронд төрөлхийн анхдагч гипотиреоз эмэгтэй хүүхдэд эрэгтэйгээс 2-2.5 дахин илүү тохиолдож байна.9
Монгол улсад 2000-2002 онд анх удаа ТАГ-ын скрининг шинжилгээний хэрэгцээг тодорхойлох судалгаанд 3785 нярайг шинжилгээнд хамруулахад 2 нярай оношлогдсон нь уг эмгэг 1892 амьд төрөлтөд 1 буюу дэлхийн дундажтай харьцуулахад 2 дахин өндөр үзүүлэлттэй гарчээ.10 ТАГ нь шинж тэмдэггүй байж болох оношлогоо, эмчилгээ хоцрох нь түгээмэл байдаг. Мөн ТАГ-тэй хүүхдүүдийн өсөлт хөгжлийн хоцрогдлыг судалсан судалгаа Монгол улсад одоогоор байхгүй байгаа нь энэхүү судалгааг хийх үндэслэл боллоо. 
 
Зорилго  
ТАГ-тэй хүүхдүүдийн ТАГ-ийн хэлбэр болон өсөлтийн хоцрогдолт хүргэж буй эрсдэлт хүчин зүйлсийг судлах    
 
Материал арга зүй 
Судалгааг 2013-2020 онд Эх хүүхдийн эрүүл мэндийн үндэсний төв (ЭХЭМҮТ)-д тоон судалгааны агшингийн загвараар явууллаа. Судалгаанд ЭХЭМҮТ-т хянагдан эмчлэгддэг 93 хүүхдийн мэдээллийг бүртгэв. Эдгээр 93 хүүхдийн 11 нь төрсний дараах 24-72 цагийн бамбайн сэдээгч дааврын тандалт шинжилгээгээр илэрч харин нь үлдсэн 82 хүүхэд хожуу хугацаанд нарийн мэргэжлийн эмчийн үзлэг, бамбайн дааврын шинжилгээгээр оношлогдсон байв. ТАГ-ын оношийг нарийн мэргэжлийн эмчийн үзлэг, бамбайн дааврын шинжилгээ, бамбай булчирхайн хэт авиан оношлогоогоор баталгаажуулав.  Судалгаанд оролцчид ЭХЭМҮТ-ийн Хүүхдийн бөөр, дотоод шүүрлийн эмгэг судлалын тасгийн хяналтад байдаг бөгөөд бие, оюун ухааны хөгжлийг нарийн мэргэжлийн эмчид 3 сар тутам, бамбайн хэт авиан шинжилгээ, хүүхдийн ясны насыг жил тутам хийлгэж хянуулдаг байсан. Бамбайн хэт авиан шинжилгээг ТАГ-ын шалтгааныг тодруулах, бамбайн хөгжлийг хянахад ашигласан. Хүүхдийн өсөлтийн хоцрогдолыг хэмжихдээ ясны насыг хүүхдийн биологийн настай харьцуулан хүн ам зүйн мэдээлэл, бамбайн дааврын шинжилгээний хариу, бамбайн хэт авиан шинжилгээний хариу үнэлсэн ба ясны насыг хүүхдийн зүүн гарын алганы ясыг рентген шинжилгээгээр хэмжив. Энэхүү судалгаанд ТАГ-тэй болон ясны насыг тодорхойлсон шинжилгээний хариуг хүүхдийн хяналт, эмчилгээний мэдээллийн бүртгэлээс цуглуулан ашиглав. 

 
Судалгааны шалгуур: Судалгаанд 0-17 насны, байнгын ТАГ-той, хүүхдийн өсөлтөнд  нөлөөлөх хавсарсан эмгэггүй, эцэг эх эсвэл асран хамгаалагч судалгаанд оруулахыг зөвшөөрсөн хүүхдүүдийг оролцуулсан. 

Мэдээлэл боловсруулалт: Мэдээлэл боловсруулалтад STATA MP 16.0 программыг ашиглав. Судалгаанд оролцогчдын хүн ам зүйн болон эмнэлзүйн мэдээллийг дескриптив статистикын давтамж, хувь, дундаж, стандарт хазайлт (СХ)-аар тооцоолон үнэлэв. Tukey-ийн олон харьцуулалт бүхий ANOVA тест болон Pearson-ий Chi-square тестийг ашиглан статистикийн ач холбогдол бүхий ялгааг тодорхойлсон. Эрсдэлт хүчин зүйлс, ТАГ-ын шалтгаант өсөлтийн хоцрогдлын холбоо хамаарлыг тооцоолох болон эрсдэлт хүчин зүйлсийг өөр хооронд нь тохируулах зорилгоор олон хүчин зүйлийн регрессийн шинжилгээг хийв. Корреляцын матриксийг ашиглан тоон хувьсагчуудын хоорондох холбоо хамаарал болон multicollinearity effect-ийг үнэлэв. Анх ТАГ оношлогдох үеийн хүүхдийн насыг бүлэглэхдээ хүүхдийн өвчний цогц менежментийн дагуу 6 сараар бүлэглэсэн. Бүх гипотез тестний статистик ач холбогдлын хязгаарын 0.05-аар тооцсон болно. 

Ёс зүйн зөвшөөрөл: Ёс зүйн зөвшөөрлийг Эрүүл мэндийн яамны Ёс зүйн хяналтын хороо (2012 оны 05 дугаар сарын 23-ны №2 дугаартай зөвшөөрөл), Анагаахын шинжлэх ухааны үндэсний их сургуулийн Ёс зүйн хяналтын хороо (2020 оны 01 дүгээр сарын 17-ны өдрийн №2020/3-01 дугаартай зөвшөөрөл) болон Эх хүүхдийн эрүүл мэндийн үндэсний төвөөс (2015 оны 05 дугаар сарын 06-ны өдрийн №359 дугаартай зөвшөөрөл) тус тус авсан. Судалгаанд оролцогчдод бичгээр болон амаар мэдээллийн хуудсыг танилцуулж, судалгаанд оролцохыг зөвшөөрсөн таниулсан зөвшөөрлийн хуудсыг бичгээр авав.

Судалгааны үр дүн 
Судалгаанд оролцсон 93 хүүхдийн 60 (65%) нь эмэгтэй, 33 нь (35%) нь эрэгтэй байсан ба дундаж нас 6.8±4.0 жил байв. Бамбайн T3, T4, бамбайн сэдээгч даавар (БСД)-ын дундаж 2±1.7 pmol/L, 21.16±24.0 pmol/L, 151.04±46.8 mIU/L тус тус байв. Бамбайн бүх дааврын хэмжээ эмэгтэй оролцогчдын цусанд өндөр байв (Хүснэгт 1).
 

Судалгаанд оролцсон 93 хүүхэд ТАГ онош батлагдах үед хэт авиан шинжилгээнд орсон бөгөөд тэдгээр хүүхдүүдийн 4 (4.3%) нь хэвийн бамбай булчирхайтай, 71 (76.3%) нь бамбайн гипоплази, 4 (4.3%) нь аплази, 14 (15.1%) нь эхо-сөрөг цистит өөрчлөлттэй байв. Хүйсийн хувьд бамбайн гипоплази эрэгтэй эмэгтэй хүүхдүүдийн аль алинд нь жигд өндөр байлаа (Хүснэгт 2). Энэхүү судалгаанд оролцогсдын ясны насны дундаж хоцрогдол 12.74±13.67 сар байв.  
 

 ТАГ оношлогдсон хугацааны хувьд төрсний дараах эхний 6 сар дотор ТАГ оношлогдсон хүүхдүүдийн ясны насны дундаж хоцрогдол 5.19±9.3 сар байсан бол харин 18 сараас хойш оношлогдсон хүүхдүүдийн ясны нас 23.3±13.8 сар байв (Хүснэгт 3).
 

Оношлогдох үеийн насыг хүүхдийн өвчний цогц менежментийн дагуу 6 сараар бүлэглэн, ясны насны хоцрогдол бүлэг хооронд статистик ач холбогдол бүхий ялгаатай байгаа нь ANOVA шинжилгээний дүнгээр харагдав (F(3,89)=15.83, p< 0.001). Tukey-ийн олон харьцуулалтын шинжилгээгээр эхний 6 сард оношлогдсон хүүхдүүдийн ясны насны дундаж хоцрогдол 12-18 сард оношлогдсон хүүхдүүд болон 18 сараас дээш хугацаанд оношлогдсон хүүхдүүдийн ясны насны хоцрогдолоос статистик ач холбогдол бүхий бага байв (Хүснэгт 4).  
 

Ясны насны хоцрогдолын эрсдэлт хүчин зүйлсийг болон регрессийн шинжилгээнд нөлөөлж болох multicollinearity-ийн нөлөөг тооцоолох зорилгоор кореляцын матриксийн шинжилгээг хийсэн ба multicollinearity-ийн нөлөө байхгүй байв. Мөн ясны насны хоцрогдол болон оношлогдох үеийн насны хооронд статистик ач холбогдол бүхий холбоо хамаарал (r=0.55; p<0.001) байв (Хүснэгт 5). 

   
ТАГ-той хүүхдүүдийн ясны хоцрогдолд хүргэж буй эрсдэлт хүчин зүйлийг нэг болон олон хүчин зүйлийн регрессийн шинжилгээгээр тооцоолоход оношлогдох үеийн нас статистик ач холбогдол бүхий хүчин болох нь тогтоогдов (Хүснэгт 6). Олон хүчин зүйлийн регрессийн шинжилгээгээр ТАГ-ын оношлогдох үеийн нас нэг сараар хоцроход ясны нас 0.25 сараар хоцордог нь тогтоогдлоо (95% CI=0.17-0.33; p<0.001).  
 

Хэлцэмж 
Төрөлхийн анхдагч гипотиреоз нь эх жирэмсэн үедээ туяа эмчилгээ хийлгэх, цацраг идэвхт иод, тиреостатик бэлдмэл хэрэглэх, аутоиммун тиреодитээр өвдөх, бие махбодод хэрэгцээт иод дутагдах, ургийн халдвар зэрэг нөлөөлөх хүчин зүйлсийн улмаас үүсдэг ба илүүтэй тохиолдох шалтгааныг бамбай булчирхай огт үүсээгүй буюу дутуу хөгжил, буруу байрлалд үүссэнээр тайлбарладаг.11 Төрөлхийн анхдагч гипотиреозын эмнэлзүйн шинж тэмдгүүд амьдралын эхний өдрүүдэд бүдэг, тухайлбал хөөнгө царай нийт өвчтний 10-15%-д ажиглагдах ба бусад шинж тэмдгүүд ихэвчлэн нэг сараас хойш илэрч, улмаар бие бялдар, оюун ухааны хоцрогдолд хүргээд зогсохгүй үхэлд ч хүргэх аюултай.12 Эрт илрүүлж, эмчилгээг цаг алдалгүй хийвэл дээрх аюулаас сэргийлэх бүрэн боломжтой. Иймээс өнөөдөр дэлхийн 75 улсын 400 гаруй лабораторид төрөлхийн анхдагч гипотиреозыг илрүүлэх скрининг шинжилгээ хийж байгаа ба зарим өндөр хөгжилтэй орнууд нярай хүүхэд бүрт 50  
гаруй нэр төрлийн эмгэгийг илрүүлэх скрининг шинжилгээ хийж байна.13 Бидний хийсэн судалгаагаар бамбай булчирхайн хэт авиан шинжилгээнд хамрагдсан 93 хүүхдээс 4 (4.3%) хүүхдийн бамбай булчирхай хэвийн, 71 (76.3%) нь бамбай булчирхайн дутуу хөгжилтэй, 3 (3.3%) нь бамбай булчирхай огт хөгжөөгүй, 1 (1.1%) буруу байрлалтай, 14 (15.1%) нь уйланхайт өөрчлөлт бүхий дутуу хөгжилтэй байв. Төрөлхийн анхдагч гипотиреозын шалтгааны 76.4% бамбай булчирхайн дутуу хөгжил эзэлж байгаа нь 2017 онд АНУ-д 210 хүүхдэд14, 2016 онд БНХАУ-д 384 хүүхдэд15, 2018 онд БНСУ-д 181 хүүхдэд16 хийсэн судалгаануудын үр дүнтэй дүйж байв. 
Sarar Mohamed, Wafa Elsheikh нарын 2020 онд Саудын Араб улсад хийсэн судалгаанд оролцогсдын 20% нь бамбай булчирхай огт хөгжөөгүй, 13.3% нь буруу байрлал, 6.7% бамбай булчирхайн уйланхайт өөрчлөлт, 60% бамбай булчирхайн дутуу хөгжил эзэлж байжээ.17
Бие бялдрын хөгжлийн хувьд зарим судалгаанууд ижил төстэй үр дүнгүүд гарсан байна. Heidari Z, Feizi A нарын судалгаанд ТАГ-тай хүүхдүүдийн өндөр эрүүл хүүхдүүдээс намхан байсан ч эмчилгээний явцад хэвийн болж байгааг тэмдэглэсэн байна.18 Aman Bhakti, myrte Everada нарын судалгаанд төрөлхийн анхдагч гипотиреозтой хүүхдэд амьдралын эхний нэг сард эмчилгээг эхлэх нь биеийн байдал хэвийн өсөхөд нөлөөлж байгааг тогтоожээ.19 Судалгаанд хамрагдсан төрөлхийн анхдагч гипотиреозтой 93 хүүхдийн 11 нь тандалт шинжилгээгээр амьдралын эхний нэг сарын дотор оношлогдож, эмчилгээг цаг алдалгүй эхэлсэн учир тэд үе тэнгийнхэнтэйгээ ижил хэвийн өсөж байсан.  
Энэхүү судалгаа нь хэд хэдэн дутагдалтай. (1) ясны насны хоцрогдолын эрсдэлт хүчин зүйлсийг тооцоход эхийн жирэмсэн үеийн шим тэжээлийн байдал, эцэг эхийн нийгэм-эдийн засгийн байдал, эхийн хорт зуршил, эр бүлийн өгүүлэмж, ТАГ оношлогдсоны дараах эмчилгээний тун, хугацаа зэрэг бусад хүчин зүйлсийг тооцоогүй, (2) судалгаанд оролцогсдын тоо бага байсан нь бүлэгт ноогдох хүүхдийн тоог хэт багасгаж улмаар зарим шаардлагатай стастик боловсруулалтыг хийхэд бэрхшээл тулгарсан, (3) энэхүү агшингийн судалгаанд ясны насны хоцрогдолын эрсдэлт хүчин зүйлсийг тооцоолоход оролцогчдыг тодорхой хугацаанд дагаж судалж чадаагүйн улмаас ясны насны хоцрогдол хэдий хугацаанаас үүсч эхэлснийг тодорхойлох боломжгүй байв.  
Иймээс цаашид ТАГ-ын бусад аюултай үр дагаваруудын нэг болох оюун ухааны хөгжлийн бэрхшээлийг судлахаас гадна Монгол улсад ТАГ-ийн тархалт, эрсдэлт хүчин зүйлсийг судлах шаардлагатай байна. Мөн илүү олон тооны оролцогчыг оролцуулж бусад нэмэлт хүчин зүйлсийг нарийвчлан судлах шаардлагатай.  Энэхүү судалгаа нь ТАГ-ын эрт оношлогоо цаашид гарах үр дагавараас сэргийлэх боломжтойг харуулж буй тэл эрүүл мэндийн бодлого боловсруулагчид ТАГ болон бусад ургийн гаж хөгжлийн эрт илрүүлгийг улс даяар эрүүл мэндийн тусламж үйлчилгээнд нэвтрүүлэх шаардлагатай байна.  

Дүгнэлт 
Монгол улсад ТАГ-той хүүхдүүдийн 76.3% нь бамбайн гипоплазигаас үүдэлтэй ба оношын хоцрогдол нь хүүхдийн өсөлтийн хоцрогдолд хүргэж буй хамгийн том эрсдэлт хүчин зүйл байна. Улс орон даяар ТАГ-ийн эрт илрүүлгийг нэвтрүүлснээр хожим гарах сөрөг үр дагавараас сэргийлэх боломжтой нь энэхүү судалгаагаар харагдаж байна.  

Ном зүй:  
1.    Noman A, Asra I, Saad A. Congenital hypothyroidism: screening, diagnosis, management, and outcome. J Clin Neonatol. 2017;6(2):64-70 
2.    Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:17. Published 2010 Jun 10. doi:10.1186/1750-1172-5-17 
3.    Mansoor S. Trends of congenital hypothyroidism and inborn errors of metabolism in Pakistan. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):321-26. 
4.    Diaz A, Lipman Diaz EG. Hypothyroidism [published correction appears in Pediatr Rev. 2014;35(8):336-349. 
5.    Bьyьkgebiz A. Newborn screening for congenital hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2013;5 Suppl 
1(Suppl 1):8-12. doi:10.4274/jcrpe.845 
6.    Chen CY, Lee KT, Lee CT, Lai WT, Huang YB. Epidemiology and clinical characteristics of congenital hypothyroidism in an Asian population: a nationwide population-based study. J Epidemiol. 2013;23(2):85-94. doi: 10.2188/jea.je20120113.  
7.    Kopel J. A global perspective on newborn congenital hypothyroidism screening. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2019 Oct 
    17;33(1):137-139.     doi: 
10.1080/08998280.2019.1668715.  
8.    Hashemipour M, Samei P, Kelishadi R, Hovsepian S, Hani Tabaei Zavareh N. A Systematic Review on the Risk Factors of Congenital Hypothyroidism. J. Pediatr. 
    Rev.     2019;     7     (4)     :199-210.     doi: 
10.32598/jpr.7.4.199 
9.    Kilberg MJ, Rasooly IR, LaFranchi SH, Bauer AJ, Hawkes CP. Newborn screening in the US may miss mild persistent hypothyroidism. J Pediatr. 2018;192:204-208. 
10.    Erdenechimeg S. National neonatal hypothyroid screening program in Mongolia. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2003;34(3):85-86. 
11.    Dayal D, Prasad R. Congenital hypothyroidism: current perspectives. Res Reports Endocrin Disorders. 2015;21(5):91-102. 
12.    Hashemipour M, Hovsepian S, Ansari A, Keikha M, Khalighinejad P, Niknam N. Screening of congenital hypothyroidism in preterm, low birth weight and very low birth weight neonates: A systematic review. Pediatr Neonatol. 2018 
    Feb;59(1):3-14.     doi: 
10.1016/j.pedneo.2017.04.006. 
13.    Cherella CE, Wassner AJ. Congenital hypothyroidism: insights into pathogenesis and treatment. Int J Pediatr Endocrinol. 2017;11(6):1751-60. 
14.    Fan X, Chen S, Qian J, et al. Incidence and interrelated factors in patients with congenital hypothyroidism as detected by newborn screening in Guangxi, China. Glob Pediatr Health. 
2015;2:2333794X14567193. 
doi:10.1177/2333794X14567193 
15.    Jacob JJ. Neonatal screening for congenital hypothyroidism with focus on developing an indian screening programme. Eur Endocrinol. 
2016;12(2):99-103. 
16.    Sun F, Zhang JX, Yang CY, et al. The genetic characteristics of congenital hypothyroidism in China by comprehensive screening of 21 candidate genes. Eur J Endocrinol. 2018;178(6):623-633. 
17.    Abbas M, Tayrab E, Elmakki A, et al. Primary thyroid stimulating hormone screening for congenital hypothyroidism in King Abdullah Hospital, Bisha, Saudi Arabia. Cureus. 2020;12(3):e7166. doi:10.7759/cureus.7166 
18.    Heidari Z., Feizi A, Hashemipour M. Growth development in children with congenital hypothyroidism: the effect of screening and treatment variables-a comprehensive longitudinal study. 
Endocrine. 2016;54(7):448–459. 
19.    Aman B, Myrte E, Adrianus S, et al. Effect of delayed diagnosis and treatment of congenital hypothyroidism on intelligence and quality of life: an observational study. Med J Indonesia. 2019;28(4):396-401. 
 
 Судалгааны ажлыг нийтлэх санал өгсөн: Анагаах ухааны доктор Д.Отгонжаргал